Като писана за него, ролята на Лудия шапкар му приляга идеално и заедно с Тим Бъртън създават невероятната магична реалност в „Алиса в страната на чудесата“ (2010) и „Алиса в огледалния свят“ (2016). Партнира си с Анджелина Джоли в трилърът „Туристът“. През 2012 г. Джони Деп изиграва вампир в „Тъмни сенки“, а няколко години по-късно е индианец в „Самотният рейнджър“.

Сред последните му превъплъщения е ролята на злия магьосникът Гринделвалд в двете части на „Фантастични животни“ по романа на Дж. К. Роулинж. През 2020 г. в „Минамата“ изиграва фоторепортер, който разследва нелегалното индустриално замърсяване на японско село и отражението му върху местните жители.

През 2004 г. Деп основава филмова продуцентска компания Infinitum Nihil, в която е главен изпълнителен продуцент, докато сестра му Кристи Дембровски е президент. Съсобственик е на нощния клуб The Viper Room в Лос Анджелис и на бар-ресторанта Man Ray в Париж.

Сред жените, с които излиза Деп са Уинона Райдър и Кейт Мос. С Ванеса Паради се запознават по време на снимките на „Деветата порта“. Имат две деца Лили-Роуз Мелоди Деп и Джон Кристофър „Джак“ Деп III. Холивудската двойка се разделя се през 2012 г., когато Деп се запознава с Амбър Хърд. Двамата се женят през 2015 г., а след година се развеждат след обвиненията на Хърд за вербален и физически тормоз от Деп.